Yavuz Sultan Selim tahta geçtikten sonra (1512) Eflak, Boğdan, Macar, Venedik, Mısır hükümetleriyle sulh yaparak hükümdarlığını teminat altına aldı ve yüzünü şarka çevirdi. Daha Trabzon’da vali/şehzade iken, Safevi İran/Azerbaycan hükümdarı Şah İsmail’in Anadolu’daki faaliyetlerini yakından takip ediyordu. Hatta babasıyla yaşadığı zıtlığın esasında da sulhsever Sultan II. Bayezid’in hadiseye gerekli ehemmiyeti vermemesi yatıyordu.
1511’de Anadolu’yu kasıp kavuran Şahkulu isyanının acı hatıraları hafızalarda pek tazeydi. Asırlar evvel Şii Büveyhoğullarının Bağdat’ta ve Fatımilerin Kuzey Afrika’daki zalimane faaliyetleri de henüz unutulmadığı için bütün ehl-i sünnet efkâr-ı umumiyesinde büyük bir endişe hâkimdi. Şah ve adamlarının vahşiyane hareketleri karşısında herkes dehşet içinde kalmıştı.
Sultan Selim’in yeğeni olup babası Şehzade Ahmed’in taht mücadelesinde yenilmesi üzerine Şah İsmail’e iltica eden Şehzade Murad, Safeviler tarafından Osmanlı tahtının vârisi kabul ediliyordu. Bu arada Şah’ın Diyarbekr’i işgal eden kumandanlarından Ustaçlıoğlu padişaha meydan okuyor; Şii dâîleri Anadolu’daki cahil köylü ve göçebeleri isyana davet ediyordu. Şah bir yandan da Memlûk sultanına hediyelerle elçi gönderip kendisine ittifak teklif ediyordu.
Sultan Selim bu meseleye bir nokta koymak üzere sefere niyetlendi. Çaldıran Harbi ile noktalanan bu karara, Osmanlıların cengâverlik hevesi değil, Safevilerin güç sevdası sebebiyet vermiştir. Anadolu Türkleri arasında mezhep propagandası ve mezhebe dayalı isyanlar tertiplemesi Sultan Selim’e bu tehdidin önlenmesi hususunda başka bir yol bırakmamıştır. Padişah seferin meşruiyetine dair İstanbul Müftüsü Sarıgürz Nureddin Efendi ve kazasker Kemalpaşazade’den fetva almayı da ihmal etmedi. Cihad, yani meşru harp yalnızca gayrimüslim düşman ile yapılmaz, devlete isyan edenlerle de yapılabilirdi. Dinî ve siyasî zaruretler Müslüman bir devletle savaşmayı gerektiriyorsa, bu da meşrudur. Çünkü İslam hukukunda fertlere can, mal ve ırza yapılan tecavüzleri fiilen def etmek için izin verilmiştir. Hatta bu yolda ölenler şehid sayılır. Kaldı ki verilen fetvalardan, Şah İsmail’in taşkınca itikadı sebebiyle, Safevi ordusunun Müslüman olarak görülmediği anlaşılmaktadır.
